La cause de l'hémolyse néonatale est le transfert des anticorps produits par la mère, dirigés contre les cellules sanguines du bébé, dans la circulation sanguine du bébé.

La base du développement de la maladie hémolytique est le conflit sérologique entre la mère et l'enfant, qui repose sur le mécanisme de production par la mère d'anticorps de type immunitaire dirigés contre les cellules sanguines de l'enfant.

Ces anticorps sont produits par l'organisme de la mère parce que les cellules sanguines de l'enfant, en cas d'incompatibilité sérologique, contiennent un antigène qui n'est pas présent dans les cellules sanguines de la mère. La pénétration des anticorps produits dans le sang de l'enfant, via le placenta, entraîne la destruction des cellules sanguines de l'enfant, ce qui conduit à la maladie hémolytique.

L'incompatibilité sérologique au sein du système Rh est responsable du développement de la maladie hémolytique, où Rh (+) signifie la possession de l'antigène D et Rh (-) signifie l'absence de cet antigène, de sorte qu'une mère avec le système Rh (-) peut produire des anticorps contre les cellules sanguines d'un enfant avec le système Rh (+)[1].