Elle reste inexpliquée, malgré les investigations post-mortem. Dans de nombreux pays développés, il s'agit de la principale cause de décès infantile pendant la période postnatale. Le SRMN est plus fréquent pendant les saisons froides. Cette saisonnalité est probablement liée à des changements périodiques dans la garde des enfants et à une augmentation des infections des voies respiratoires pendant les saisons froides.

Le SRMN (syndrome de mort subite du nourrisson) survient rarement à une semaine de vie, mais plus souvent entre 2 et 6 mois. Le tournant des deuxième et troisième trimestres de la première année de vie représente une période de vulnérabilité particulière. Ceci est lié à l'immaturité des mécanismes de coordination des fonctions organiques dans le système nerveux central.

L'une des causes probables du SRMN est l'instabilité du contrôle des fonctions respiratoires et circulatoires. Le risque de trouble est particulièrement élevé pendant le sommeil, surtout pendant la phase REM. Le dysfonctionnement du système de régulation central peut résulter de lésions cérébrales survenues au cours de la vie fœtale, périnatale et néonatale.

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Les lésions du tronc cérébral, associées aux effets d'autres agents pathogènes, peuvent être à l'origine de la mort subite du nourrisson. Les anomalies cardiovasculaires et respiratoires primaires et les troubles innés du métabolisme sont également très importants. On observe des anomalies du système de conduction cardiaque, des myocardites et des cardiomyopathies hypertrophiques.